Вакцины от коронавируса SARS-CoV-2. Как они устроены и так ли они страшны?

Вокруг вакцинации ходит множество слухов, страхов и откровенных фейков. Почему именно тема вакцинации вызывает такой ажиотаж – для меня тайна. Иногда эти страхи перекликаются между собой, иногда я вижу какие-то абсолютно обособленные новые теории заговора и новые мнения против вакцинации. Если пять лет назад главной темой отказа от вакцин был миф, что вакцины вызывают аутизм, то после разгромных научных исследований этот миф поутих, как мне кажется. Сейчас я не вижу какой-то стройной теории против прививок, скорее единичные и разрозненные антипрививочные комментарии, но зато их много, очень много. Тем не менее, очень многие люди пытаются разобраться в теме без конспирологических теорий. В этой статье я попытаюсь в этом помочь, приводя вам информацию из научных журналов и переводя ее на доступный язык.

В своих видео здесь и здесь я рассказывала об общих принципах тестирования и приводила первичную информации о вакцинах, а в этой моей статье вы можете прочесть о развитии вакцин и клинических исследованиях. Сегодня же речь пойдет о молекулярных механизмах вакцин от коронавируса, которые с наибольшей вероятностью в скором времени поступят в Эстонию: Pfizer-BioNTech, Moderna и Oxford-AstraZeneca.

Pfizer-BioNTech и Moderna это, так называемые, РНК-вакцины. Тогда как Oxford-AstraZeneca имеет другой принцип и использует аденовирусный вектор. О векторных вакцинах мы поговорим в отдельной статье. Попытаюсь объяснить все очень легко и доступно. 

Как я и упомянула выше, тема вакцин остается одной из самых острых, а новость о новейшей мРНК-вакцине еще больше всколыхнула общественность, ведь мРНК вакцины не то чтобы новые, но они никогда до этого не выходили на рынок для использования по всему миру. Вообще мРНК-вакцинами ученые занимаются давно. Они представляют собой многообещающую альтернативу традиционным подходам к вакцинам благодаря своей высокой эффективности, возможности быстрой разработки и недорогого производства. Основной проблемой этих вакцин до недавнего времени были нестабильность и неэффективность доставки мРНК in vivo (в переводе с латинского - на живом). 

В 2018 году наметился большой сдвиг в этом вопросе, и стало понятно, что мРНК вакцины скоро придут на рынок. Но внезапно 2019 год «подарил» нам коронавирус, и вот уже конец 2020-го ознаменован выходом новой вакцины. В мире есть немало успешных разработок мРНК вакцин, и я помню, как в студенчестве изучала, насколько широко они могут применяться, и эта тема мне казалась крайне захватывающей. Например, мРНК-вакцины хорошо зарекомендовали себя против инфекционных заболеваний на животных моделях вируса гриппа, вируса Зика, вируса бешенства и других, особенно в последние годы, с использованием липидных капсул (lipid-based nanoparticles, LNP). LNP может звчать непонятно, но на самом деле это маленький кусочек жира размером 10-1000 нанометров, в составе которого различные липиды, например липиды природного происхождения: клеточная мембрана или молекула холестерина или другие липиды с длинными и сложными названиями. У каждого прооизводителя свой состав этих липидных капсул, но важно то, что они позволяют добраться мРНК целой до клетки и начать там свою работу. Такую капсулу вы и увидите в вакцине против коронавируса.

Также разрабатываются и терапевтические мРНК-вакцины против рака, причем некоторые дали многообещающие результаты в клинических исследованиях показав антиген-специфические Т-клеточные ответы (хороший иммунный ответ) и в некоторых случаях увеличенную выживаемость (Почитать тут: ref1: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27336830/, ref2: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27269061/, ref3: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28049494/).  

РНК молекула, что ты такое?

Наверное здесь нужно сделать шаг назад и рассказать о самой молекуле мРНК. Это знание нам понадобится, чтобы понять, почему же мРНК вакцины не встраиваются в геном человека и редактирования генома не происходит, вопреки утверждениям оппонентов.

Человек состоит из клеток, в каждой клетке есть ядро, в каждом ядре есть ДНК, состоящее из генов и других не менее интересных элементов. Ядро клетки – это запертая комната, информация хранится там. Фактическую же работу в нашем организме выполняют белки. Белки изготавливаются вне ядра машинами под названием рибосомы. Эти самые рибосомы живут вне ядра, плавая в супе из химических веществ, называемом цитозолем. То есть здесь мы видим физический барьер. Рибосоме нужны инструкции из нашей ДНК, чтобы соединить соответствующий белок, но ДНК находится внутри ядра. Как тогда инструкции от ДНК попадают из ядра в рибосому?

Решение простое (если опустить детали):

С огромной молекулы ДНК информация переводится в портативный участок генетической информации, называемый транскриптом, ведь нам не надо разом считывать вообще всю ДНК. В конкретный момент времени нам нужен только один небольшой фрагмент ДНК. Так вот получаемый транскрипт это и есть наша мРНК. Следующим шагом эти транскрипты покидают ядро и оказываются в цитозоле (пространстве вне ядра), а дальше попадают на рибосомы, которые, в свою очередь, считывают информацию с мРНК и начинают собирать белок (картинка ниже). 

 

Я сейчас очень упростила весь процесс, кому интересны детали транскрипции – смотрите здесь. 

И вот тут заострю ваше внимание, всё вышеизложенное объяснение нужно ради одного понимания: мРНК покидает ядро и больше туда не возвращается, она отработает свою функцию, и энзимы клетки ее расщепят. Срок жизни мРНК очень короткий. Также мРНК не может стать снова ДНК и не встраивается обратно в геном. Весь процесс идет только в одном направлении ДНК -> РНК -> БЕЛОК.

Понимание этого процесса уже должно помочь вам увидеть, почему мРНК вакцины не могут редактировать человеческий геном. Поступающая мРНК просто будет стучать в закрытую дверь ядра, причем стучать совсем недолго.

Давайте теперь посмотрим, как работает вакцина

Оригинал картинки здесь.

Собственно, на этой в картинке и изложен наглядно механизм работы вакцины. Вакцина поставляет в организм мРНК, которую захватят рибосомы и начнут синтезировать вирусный spike белок. Spike белок – это белок, который вирус использует, чтобы заражать клетку. Сам по себе он никакой опасности не представляет.

 О spike белке можете почитать отдельно здесь.

Как только белок будет синтезирован, иммунная система его захватит и будет изучать на предмет  «свой-чужой» и определенно поймет, что это «чужой». Дальше вызываются помощники, которые (а) будут уничтожать эти белки, в этом помогут Т-киллеры, и (б) будут запоминать этот белок как чужеродный и опасный, это роль В-лимфоцитов.
Т- и В-лимфоциты – это самые важные клетки, которые участвуют в иммунной защите.   

Есть еще один важный момент, который я бы хотела, чтобы вы поняли: на возникновение иммунного ответа тратится время – день, три, пять и т.д. При вакцинации мы заносим в организм небольшой кусочек вируса и даем время нашей иммунной системе его распознать без ущерба для организма. Но если позже случится заражение уже вирусом, наша приобретенная иммунная система, те самые B-лимфоциты, к этому моменту будут держать в себе информацию о чужеродном вирусе и время не будет тратиться на обучение иммунному ответу, организм отреагирует моментально. Поэтому у вируса и не будет шанса серьезно размножиться внутри организма, а также человек не будет распространять вирус дальше.

Все еще есть сомнения: значит, сами РНК-вирусы могут встраиваться в геном, а РНК-вакцина нет?

Важно понимать, что напрямую РНК не встраивается в геном, это молекула из одной цепочки (бывает и из двух, но это сейчас не важно). Для того, чтобы встроиться в геном, ей нужно сначала снова стать ДНК, и такие фокусы действительно умеют проворачивать некоторые вирусы. Они называются ретровирусами.

Самые известные ретровирусы: ВИЧ (HIV) и Т-лимфотропный вирус человека (HTLV). Коронавирус к этому типу вирусов не относится. Но давайте для понимания процессов посмотрим общую схему как ретровирусы действуют на примере ВИЧ:

Прикрепление и проникновение:  Вирус прикрепляется к поверхности клетки зараженного организма. В случае ВИЧ вирус крепится к рецепторам иммунных клеток, T-лимфоцитов, CD4. Вирус сливается с мембраной и проникает внутрь клетки.

Обратная транскрипция и интеграция в геном: ВИЧ это тоже РНК вирус, как и коронавирус, но у него есть тот самый механизм, состоящий из сравнительно большого комплекса белков, которые РНК снова превращают в ДНК. В отличие от ВИЧ, коронавирус не имеет такого комплекса белков. Когда ДНК готова, то она уже может проникнуть в ядро клетки и при помощи опять же специальных вирусных энзимов встроить свою вирусную ДНК в геном зараженного организма.

Репликация и сборка: Как только ВИЧ встроил свой геном в геном хозяина, то он начинает использовать белковые комплексы зараженного организма для копирования своего генома. Дальше вирус уничтожает клетку и начинает новый процесс заражения.

На мой взгляд вот вся эта схема звучит страшнее, чем то, как действует вакцина.

Все это я рассказываю для того, чтобы показать: для внедрения в геном, необходимо еще достаточно большое количество вирусных белковых комплексов, которых нет в вакцине и которых нет у нас в организме. Без этих белковых комплексов попавшая в клетку мРНК остается вне ядра и достаточно быстро уничтожается энзимами клетки. 

Что еще нужно знать о вакцине?

У некоторых вакцин, в том числе и против коронавируса, есть вторая дополнительная доза. Все из-за того, что вакцина неживая, там нет ослабленного вируса, поэтому приходится обучать иммунную систему дважды. Ученые делают вакцину более безопасной, без возможности заразить организм, но за это иногда приходится терпеть укол дважды.

Я уже писала в своей статье здесь, что с развитием современных технологий появился интересный эффект: иммунная память держится дольше от некоторых вакцин, чем от перенесенной натуральной инфекции. Так и в случае коронавируса есть данные, что антитела от инфекции угасают в течение 3–6 месяцев, а от вакцинации могут держаться 2–3 года. Но в данном случае это экстраполяция данных из клинических исследований, и в случае с вакциной от коронавируса, полную картину мы увидим уже в постклинических исследованиях.  

 

Почему так быстро сделали вакцину?

Это еще один из самых частых вопросов. И правда, от одного ротавируса вакцину разрабатывали 15 лет, и то сделали только для детей. Да и в целом, разработка вакцины занимает в среднем 5–10  лет. В случае вакцины от коронавируса сошлись несколько факторов:

Первый фактор я уже упомянула во вступлении, мРНК вакцины разрабатывались давно и просто сейчас возник правильный момент для их внедрения (это предложение вообще ни разу не повод создавать новую теорию заговора, ага, спасибо-пожалуйста).

Во-вторых сама идея мРНК вакцин, почему она занимала столько внимания ученых: произвести мРНК вакцину гораздо легче, чем сделать безопасную вакцину из ослабленного вируса или его частей. Так что это просто еще одна технологическая особенность.

Вообще технологическое развитие мира очень сильно помогло в вопросе быстрого создания вакцины. За последние 10 лет произошел огромный скачок в скорости секвенирования (определение последовательности генома) и распространения больших данных. В середине января (10.01.2020) ученые получили первые последовательности генома вируса SARS-CoV-2 и сразу приступили к обработке. За пять дней (ПЯТЬ!!!) была изготовлена синтетическая РНК этого вируса для изготовления вакцины. И здесь тоже ответ, почему некоторые фирмы обогнали другие. Например у фирмы Moderna была хорошая инфраструктура для генерирования синтетических РНК, они такими исследованиями занимались много лет.

И еще один фактор, о котором почему-то почти не говорят: государства взяли на себя риски и поддержали финансово проект. Параллельно с началом клинических исследований был дан старт и производству вакцин, который и был оплачен (или обещан, что будет оплачен) государствами. Это огромный риск. Если бы в первой (особенно в первой) и второй фазах клинических исследований были выявлены серьезные побочные эффекты и определено, что вакцина токсична, то в таком случае все произведенные вакцины пришлось бы уничтожить. Благодаря такому производству и клинические исследования провели быстрее, ведь в них обе фирмы, Moderna и Pfizer-Biontech, задействовали около 80 000 добровольцев, половина из которых получила вакцину, а вторая – плацебо. В данном случае риск оправдал себя, клинические исследования показывают, что вакцине можно доверять, вакцину можно признать безопасной.

Еще один дополнительный фактор в том, что из-за пандемии решили не проводить классические постклинические исследования, где в течение нескольких лет отслеживают как долго держится иммунный ответ. Это исследование решили уже провести по ходу действия после внедрения вакцины на рынок. Это тоже сильно сократило официальный срок разработки вакцины без существенного влияния на её безопасность.

 

Если вакцина безопасна, то откуда столько побочек?

Про побочные эффекты сейчас поговорим кратко. Об этом я обещала сделать отдельную статью. Но мы затронем ключевые моменты. А начнем опять с наших любимых клинических исследований.

Уже у всех на слуху эти самые три фазы и вот что они обозначают:

Доклинические исследования: вакцину тестируют на клеточных культурах. Если она не токсична, то тестируют дальше на животных, чтобы увидеть, появляется ли у них иммунный ответ или нет.

Фаза 1. проверка безопасности: Вакцину тестируют на маленькой группе людей, приблизительно 50 человек. Тестируют на молодых и здоровых добровольцах. Цель тестирования проверить безопасность, нетоксичность вакцины, а также то, что имунный ответ вырабатывается и в человеке.

Фаза 2. расширение группы тестирования: Теперь, когда мы знаем, что вакцина не токсична и вполне безопасна, то тестирование расширяют до групп, которым необходимо получить лечение. В этой фазе тестируют до 500 человек. В группу тестирования входят дети, пожилые, носители болезни и т. д. В случае коронавируса минимальный возраст тестируемых был 16 лет.

Фаза 3.  Испытание эффективности: В эту фазу привлекают уже тысячи добровольцев. Части добровольцев делают вакцину, другой части плацебо. Затем отслеживают, у скольких людей произошло заражение коронавирусной инфекцией. В случае вакцины Pfizer заражение в группе тестирования произошло у восьми человек, в группе плацебо 162. Всего протестировано было в этой фазе 36,524 человека (картинка ниже). 

В этой фазе можно выяснить, в том числе, и более редкие побочные эффекты. Тут действует простое правило, чем шире охват тестирования, тем выше шанс, что мы сможем выловить какие-то очень редкие побочные эффекты. Этот процесс происходит с любой вакциной и с любым лекарством, которые попадают на рынок.

Самые частые побочные эффекты от мРНК-вакцин сравнимы с показателями векторных вакцин: боль в месте укола, небольшое повышение температуры, головная боль и усталость. О таких побочных эффектах сообщили 0,4% из группы, которая получила вакцину и 0,3% из группы плацебо, но обо всем этом в следующих статьях.  

Оригинал картинки здесь.

Я также очень часто вижу комментарии, вроде: «А кто знает, какие побочки вылезут через 5–10 или 15 лет?» К сожалению, эти люди не приводят примеры, что может пойти не так и какая патология может развиться. Но вообще ученые не такие уж плохие люди и просчитывают как риски, так и отслеживают в долгосрочных проектах возможные побочные эффекты. Благодаря множеству рандомизированных исследований часть патологий были классифицированы как независимое развитие событий. Да, люди иногда заболевают. Другая часть возможных побочных эффектов еще нуждается в больших исследованиях, чтобы выяснить причинно-следственную связь.  

В плане же вакцины от коронавируса вы увидели, что механизм действия очень простой, мРНК уничтожится организмом быстро, это в принципе очень капризная и нестабильная молекула, которой только дай разрушиться. И если же какие-то серьезные побочные эффекты и можно ожидать, то в очень краткосрочной перспективе – один или два месяца. В случае вакцины фирмы Moderna, ожидается, что самая тяжелая реакция возникнет еще в более короткий промежуток времени, примерно 15 минут. Это время за которое может развиться анафилактический шок, чрезмерная реакция иммунной системы на вакцину.

Мне бы хотелось подчеркнуть: вакцина, как и любой медицинский препарат, требует правильного отношения: хранения и применения согласно инструкции. Всегда есть люди, которым нельзя делать вакцину. Это значит, что им нельзя делать вакцину, здесь без вариантов. Всегда есть люди, которым в конкретный момент времени нельзя делать вакцину и это тоже нужно учитывать. О побочных эффектах, не заявленных в инфолистке, следует сообщать своему врачу и в Департамент лекарственных средств (Ravimiamet). Если некоторым людям нельзя делать вакцину, то они нуждаются в том самом коллективном иммунитете, который им смогут обеспечить люди, сделавшие себе прививку. 

Оригинал картинки здесь. 

И немного о плане вакцинации:

Почитать можно здесь. Если очень кратко, то, в первую очередь вакцину получат около 30 000 работников сферы здравоохранения, около 25 000 работников и жильцов домов попечения, а также примерно 260 000 человек старше 70 лет и люди, имеющие определенный диагноз (диабет, ожирение, хронический бронхит, онкологические заболевания, почечная недостаточность и другие). Это те люди, которые могут пострадать от корнавируса гораздо сильнее и для них болезнь смертельно опасна. Кроме того, в первых рядах следует вакцинировать около 35 000 работников в сфере оказания жизненно важных услуг.

Вакцинировать население смогут врачи, медсестры и акушерки, прошедшие соответствующее обучение в последние пять лет. Вакцина будет бесплатной в течение 2021 года и вакцинирование будет осуществляться на добровольной основе.

 Ну а я ожидаю, что самым частым побочным эффектом от вакцины будет такой:

Берегите себя и до новых встреч!